【廣州日?qǐng)?bào)】匡銘：肝癌消失八年后卷土重來(lái)，這次我們又救了他
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? ? ? 肝癌是導(dǎo)致我國(guó)居民死亡的第二位惡性腫瘤,，病人5年生存率僅為14.1%,。“很多病人找到我時(shí),，已經(jīng)到了晚期,，如何為他們創(chuàng)造生存的機(jī)會(huì)？”中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院副院長(zhǎng),、中山醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng),、中山一院肝膽胰外科中心學(xué)科帶頭人匡銘教授說(shuō)，對(duì)于肝癌來(lái)說(shuō),，能夠手術(shù)切除就意味著長(zhǎng)期生存的機(jī)會(huì),。然而外科醫(yī)生手里這把柳葉刀，也有不靈的時(shí)候,。
? ? ? “為什么手術(shù)做得很漂亮,，腫瘤切除得很干凈，但依然會(huì)復(fù)發(fā)呢,？”
? ? ? “如何讓病人的腫瘤從不可切除轉(zhuǎn)化為可切除,，讓晚期病人活得更久，活得更好,，甚至獲得治愈,？”
? ? ? “消融治療后，哪些因素會(huì)促使肝癌復(fù)發(fā),？”
? ? ? “如何抑制肝癌的復(fù)發(fā),？”
? ? ? ……
? ? ? 帶著這些問(wèn)題,，匡銘教授率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在臨床研究和基礎(chǔ)研究方面持續(xù)探索,，不僅要為晚期肝癌病人創(chuàng)造生機(jī)，也要為腫瘤復(fù)發(fā)“解題”,。他們的努力正在開(kāi)花結(jié)果,。
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? ? ? 肝癌消失八年后卷土重來(lái) 這次他又獲救了
? ? ? 蔡伯（化名）查出身患肝癌,，因腫瘤生長(zhǎng)位置特殊，治療難度極大,，在輾轉(zhuǎn)找到中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科中心后,，匡銘教授為他采用手術(shù)機(jī)器人聯(lián)合微波消融微創(chuàng)手術(shù)，為他將腫瘤拔根而起,。
? ? ? 安然度過(guò)8年后,，本以為終于甩掉了肝癌,，沒(méi)想到，一次定期復(fù)查的結(jié)果,，讓蔡伯五雷轟頂：肝癌不僅再次出現(xiàn),，生長(zhǎng)的位置還毗鄰危險(xiǎn)的大血管，手術(shù)切除風(fēng)險(xiǎn)極大,，而且可能效果不佳,。眼看病情要失控，不甘心的蔡伯再次找到匡銘教授求助,。
? ? ? 對(duì)于病情如此棘手的病人,，匡銘教授團(tuán)隊(duì)打出一套綜合治療的“組合拳”：先讓蔡伯進(jìn)入臨床試驗(yàn)，通過(guò)采用最新的“靶向治療聯(lián)合免疫治療”方案,，用藥物將腫瘤縮小,，為他創(chuàng)造出手術(shù)機(jī)會(huì)；接著進(jìn)行腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù),，完整切除復(fù)發(fā)的腫瘤,。更難得的是，這套治療“組合拳”創(chuàng)傷小,，恢復(fù)快,，讓蔡伯以最小的代價(jià)，再次獲得長(zhǎng)期生存機(jī)會(huì),。
? ? ? 匡銘教授團(tuán)隊(duì)正在推進(jìn)的這項(xiàng)臨床研究,，針對(duì)復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌病人，采用“靶向+免疫新輔助治療＋手術(shù)＋術(shù)后1年鞏固治療”,，一方面縮減腫瘤大小,，提高手術(shù)安全性和成功率，并可消滅微小病灶,，降低病人術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),，初步效果令人驚艷。
? ? ? 而針對(duì)肝細(xì)胞癌術(shù)后窄切緣,、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的病人,，匡銘教授團(tuán)隊(duì)另一項(xiàng)正在推進(jìn)的臨床研究，也取得了初步的成效：手術(shù)后采用放療進(jìn)行輔助治療,，療效及安全性良好,，可顯著降低這類(lèi)病人的手術(shù)后復(fù)發(fā)率。
? ? ? 成功地為病人逆轉(zhuǎn)人生的結(jié)局,，建立在不斷地以科技創(chuàng)新和探索、結(jié)合多學(xué)科綜合治療模式,，優(yōu)化精準(zhǔn)治療方案的基礎(chǔ)之上,。
? ? ? 這些年來(lái),，匡銘教授率領(lǐng)中山一院肝膽胰外科團(tuán)隊(duì)，融合運(yùn)用腹腔鏡手術(shù),、機(jī)器人手術(shù),、射頻/微波和納米刀消融等微創(chuàng)手段，為早期肝癌病人取得“10年生存期高達(dá)74%”的出色戰(zhàn)績(jī),，更通過(guò)綜合靶向,、免疫治療、轉(zhuǎn)化治療后切除/消融治療,，和多項(xiàng)臨床研究探索,，大大延長(zhǎng)了中晚期肝癌病人的生存時(shí)間。據(jù)該中心對(duì)近5年來(lái)治療的5627名可切除肝癌病人的隨訪顯示,，5年生存率達(dá)到59.8%,。
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? ? ? 解題不輟：提升消融療效 遏制肝癌復(fù)發(fā)
? ? ? 射頻消融（RFA）是多個(gè)國(guó)際指南推薦的早期小肝癌一線(xiàn)根治性療法。射頻消融通過(guò)引起腫瘤區(qū)域局部高熱,，直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生凝固性變性和壞死,，達(dá)到根治的治療效果。然而,，消融治療后腫瘤復(fù)發(fā)率高,，限制了遠(yuǎn)期療效，也讓醫(yī)生和病人十分苦惱,。
? ? ? 通常,，對(duì)于體積較大、邊界不規(guī)則的腫瘤或存在影像不能檢測(cè)到的微轉(zhuǎn)移灶時(shí),，射頻消融治療難以保證覆蓋所有腫瘤細(xì)胞,，容易導(dǎo)致腫瘤殘留，發(fā)生不全消融（iRFA）,，導(dǎo)致肝癌復(fù)發(fā),。如何減少這種情況的發(fā)生，提高射頻消融療效,，最終減少?gòu)?fù)發(fā),？匡銘教授率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)對(duì)此進(jìn)行了深入、持續(xù)的研究,。
? ? ? 表觀遺傳修飾是外界刺激影響基因表達(dá)的橋梁,。其中一種參與調(diào)控多種腫瘤的生物學(xué)行為的表觀遺傳修飾是N6-甲基腺嘌呤（m6A），它在腫瘤細(xì)胞應(yīng)對(duì)紫外線(xiàn)照射損傷,、氧化應(yīng)激和低溫等外界理化應(yīng)激時(shí),，起到重要調(diào)節(jié)作用。當(dāng)肝癌病人接受射頻消融治療時(shí),，高溫對(duì)腫瘤細(xì)胞造成巨大刺激,。此時(shí),，N6-甲基腺嘌呤便發(fā)揮作用。
? ? ? 匡銘教授團(tuán)隊(duì)2021年發(fā)表在消化系統(tǒng)疾病國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《肝臟病學(xué)》（Hepatology）上的研究顯示,，N6-甲基腺嘌呤修飾水平以及 m6A 修飾識(shí)別蛋白 YTHDF1 的表達(dá)水平在發(fā)生不全消融后顯著升高,，而且與肝癌細(xì)胞更具侵襲性的特征明顯相關(guān)。
? ? ? 遭遇非致死性的高溫?zé)岽碳ず?，致癌基因EGFR的信使RNA上m6A 修飾水平會(huì)提高,，促進(jìn)EGFR和 YTHDF1 結(jié)合，進(jìn)而“放大”了致癌基因 EGFR的作用,，導(dǎo)致不全消融后肝癌出現(xiàn)進(jìn)展,。
? ? ? 研究發(fā)現(xiàn)，m6A識(shí)別蛋白YTHDF1的表達(dá)水平越高,，不全消融后越容易出現(xiàn)肝癌的進(jìn)展,。這提示YTHDF1可用作消融治療效果的預(yù)后預(yù)測(cè)標(biāo)記物。未來(lái)通過(guò)人工智能影像組學(xué)手段,，有望實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)檢測(cè)肝癌病人消融術(shù)后YTHDF1表達(dá)水平,，實(shí)現(xiàn)危險(xiǎn)分層，及早實(shí)現(xiàn)臨床干預(yù),。
? ? ? 匡銘教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),，通過(guò)聯(lián)合靶向干擾YTHDF1以及運(yùn)用EGFR小分子抑制劑，有望抑制消融術(shù)后肝癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,。廣州日?qǐng)?bào)·新花城記者獲悉,，目前，針對(duì)m6A修飾體系的多個(gè)關(guān)鍵蛋白,，已研發(fā)出相應(yīng)小分子抑制劑,，m6A去甲基化修飾酶FTO和ALKBH5等相關(guān)抑制劑已進(jìn)入臨床研究階段，未來(lái)也有望研發(fā)出YTHDF1抑制劑,。
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? ? ? 摸準(zhǔn)肝癌“脾性” 探索“克制之法”
? ? ? 曾被稱(chēng)為“癌王”的肝癌,，以往治療效果不佳的根本原因是腫瘤異質(zhì)性，即腫瘤在生長(zhǎng)過(guò)程中,，經(jīng)過(guò)多次分裂增殖,，其子細(xì)胞呈現(xiàn)出多種不同的分子生物學(xué)或基因方面的改變，從而使腫瘤的生長(zhǎng)速度,、侵襲能力,、對(duì)藥物的敏感性、預(yù)后等各方面不同,。
? ? ? 如何摸清肝癌“變化無(wú)?！钡钠⑿裕嗅槍?duì)性地予以干預(yù)，提升肝癌生存率,？“我們破解這一關(guān)鍵難題的辦法,，只有科研創(chuàng)新?！笨镢懡淌诼暑I(lǐng)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了二十多年的科研攻關(guān)。
? ? ? 在深入解析了肝癌異質(zhì)性動(dòng)態(tài)演進(jìn)調(diào)控機(jī)制后,，他們發(fā)現(xiàn)了促使肝癌異質(zhì)性形成,、治療抵抗及術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)鍵原因：腫瘤基因突變的分支型克隆進(jìn)化、信使核糖核酸（mRNA）的選擇性翻譯活躍以及抑制性免疫微環(huán)境的形成,，這三大機(jī)制聯(lián)合構(gòu)成了協(xié)同多維網(wǎng)絡(luò)互作,，決定著肝癌異質(zhì)性的形成。
? ? ? “基于這個(gè)發(fā)現(xiàn),，我們順藤摸瓜找到了肝癌異質(zhì)性網(wǎng)絡(luò)上的重要節(jié)點(diǎn)：這些分子就像開(kāi)關(guān)一樣,，調(diào)控著這個(gè)網(wǎng)絡(luò)的功能。針對(duì)這些分子研發(fā)相關(guān)藥物,，就有望克服肝癌的異質(zhì)性,，大幅提高肝癌治療效果”匡銘教授解釋說(shuō)。這一系列研究成果在權(quán)威期刊發(fā)表后,，獲得了國(guó)際同行的高度認(rèn)可,，并受邀加入由全球頂尖學(xué)者合著的國(guó)際外科、消化科和腫瘤科醫(yī)師協(xié)會(huì)(IASGO)教科書(shū)的編寫(xiě)團(tuán)隊(duì),，成為肝癌異質(zhì)性章節(jié)的唯一撰筆團(tuán)隊(duì),。
? ? ? 在揭示了肝癌異質(zhì)性機(jī)制的基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)再接再厲,，展開(kāi)臨床研究,，尋求“克制之法”：
? ? ? 開(kāi)發(fā)了個(gè)體化、多模式復(fù)合的肝癌微創(chuàng)消融新技術(shù),，針對(duì)不同腫瘤位置,、大小、免疫浸潤(rùn),、有無(wú)微血管侵犯等異質(zhì)性的肝癌病灶,，采取了“個(gè)體化、多模式結(jié)合”的消融策略,，有效將局部復(fù)發(fā)率由25.6%降低至4.1%,，7年生存率高達(dá)74%。這些創(chuàng)新技術(shù),，被國(guó)際最權(quán)威的腫瘤介入會(huì)議——?dú)W洲ECIO評(píng)為“全球四大消融技術(shù)進(jìn)展之一”,，并獲得了國(guó)際腫瘤介入峰會(huì)臨床創(chuàng)新（Clinical Novelty）唯一金獎(jiǎng)和廣東省科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)等多個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)。
? ? ? 找到高效聯(lián)合的肝癌精準(zhǔn)治療新方案,，牽頭完成了全球首個(gè)多中心系統(tǒng)聯(lián)合局部治療的III期臨床試驗(yàn),，明確靶向藥物侖伐替尼聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）療效優(yōu)于原單藥方案,，減少治療抵抗，將晚期病人生存時(shí)間突破性延長(zhǎng)6.3個(gè)月,，達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平,，成果登上腫瘤領(lǐng)域全球最權(quán)威的ASCO大會(huì)報(bào)告，并在腫瘤學(xué)權(quán)威期刊《臨床腫瘤學(xué)雜志》（J Clin Oncol）發(fā)表,，獲評(píng)“2022年中國(guó)肝癌介入治療十大進(jìn)展”,。
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? ? ? 肝癌治療 記住這幾個(gè)“關(guān)鍵詞”
? ? ? 診斷出肝癌，對(duì)病人來(lái)說(shuō)是沉重的打擊,。首次治療對(duì)于預(yù)后的影響至關(guān)重要,。該如何走好治療的第一步？匡銘教授建議,，不妨記住這幾個(gè)關(guān)鍵詞：
? ? ? 首次治療要標(biāo)準(zhǔn)：
? ? ? 肝癌目前的治療手段有很多,，總體治療效果比以前有了很大的提高。大家對(duì)治療要有信心,，首次治療要爭(zhēng)取在診療經(jīng)驗(yàn)豐富的中心,，也可以帶著最佳的標(biāo)準(zhǔn)治療方案回家鄉(xiāng)治療。
? ? ? 國(guó)家癌癥質(zhì)控中心目前在大力推廣肝癌的規(guī)范化診療質(zhì)控,，對(duì)于提高我國(guó)肝癌病人的診療標(biāo)準(zhǔn)化和同質(zhì)化具有重要意義,，中山一院作為首批肝癌質(zhì)控試點(diǎn)單位，正在致力于推動(dòng)廣東省肝癌診療的標(biāo)準(zhǔn)化工作,。
? ? ? MDT：
? ? ? 肝癌的治療越來(lái)越強(qiáng)調(diào)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（MDT）的參與模式,，特別是中晚期肝癌的治療，在可能的情況下一定要優(yōu)先選擇MDT模式：除了肝膽外科醫(yī)生外,，介入科,、腫瘤科、以及放療科,、影像科醫(yī)生共同為病人制定最合理,、最有效的治療方案。
? ? ? 術(shù)后復(fù)查：
? ? ? 肝癌的治療并非一勞永逸,。即使肝癌得到了根治性的手術(shù)切除,，也有大概40% ～ 70%的人會(huì)在5年內(nèi)復(fù)發(fā)。因此對(duì)于肝癌術(shù)后的所有病人,，都要進(jìn)行密切的術(shù)后復(fù)查,。對(duì)于具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的病人，甚至需要接受手術(shù)后的一些合理的輔助治療,，以減少肝癌的復(fù)發(fā),。很多大型醫(yī)院的肝膽外科都有新輔助或者術(shù)后輔助的臨床研究，其目的也在于降低肝癌的復(fù)發(fā)率。此外,，即使肝癌復(fù)發(fā)了,，也不要灰心，應(yīng)當(dāng)根據(jù)疾病的分期盡早進(jìn)行積極治療,，仍有可能獲得不錯(cuò)的治療效果,。
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記者/任珊珊 通訊員/謝文軒 彭福祥
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報(bào)道日期：2023-04-26
